İran ile ABD arasında müzakere süreci devam ederken 28 Şubat'ta ABD ve İsrail’in İran'a saldırılarıyla başlayan savaş, Tahran'ın İsrail'in yanı sıra bölgedeki ABD üsleri ve hedeflerine karşı saldırılar başlatmasıyla kısa sürede çok boyutlu krize dönüştü
Saldırıların ilk dakikalarında İran lideri Ali Hamaney'in Tahran’daki evi ağır saldırılarla hedef alındı. Saldırılarda, Hamaney, eşi, gelini ve 14 aylık torunu hayatını kaybetti. Aynı gün Tahran'a saldırılarda Savunma Bakanı Aziz Nasırzade ve Devrim Muhafızları Ordusu Genel Komutanı Tümgeneral Muhammed Pakpur da yaşamını yitirdi. Bu gelişmeler, İran’da siyasi ve askeri yapıyı derinden sarsarken saldırıların tonunu ilk günden sertleştirdi.
Tahran'daki saldırılarla eş zamanlı olarak ABD, İran'ın güneyindeki Hürmüzgan eyaletine bağlı Minab kentindeki Şecere-i Tayyibe İlkokulunu füzelerle hedef aldı. 40 dakika arayla iki kez vurulduğu açıklanan ilkokulda 168 öğrenci ve öğretmenleri dahil 180'i aşkın kişi yaşamını yitirdi. Saldırı, olayın ardından geçen birkaç gün sonra uluslararası medyada geniş şekilde eleştiri konusu olurken ABD Başkanı Donald Trump, okulun İran tarafından "yanlışlıkla" vurulmuş olabileceğini iddia etse de Amerikan basını, saldırının ABD tarafından Tomahawk seyir füzeleriyle gerçekleştirildiğinin ortaya çıktığını yazdı.
Saldırılardan birkaç saat sonra İran, İsrail'e ve ABD'nin bölgedeki üsleri ve hedeflerine karşı saldırı dalgası başlattı. Balistik füzeler ve insansız hava araçlarıyla Tel Aviv, Kudüs, Hayfa ve çevresindeki hedeflere saldırılar düzenlendi. İranlı askeri kaynaklar, bu saldırıların yalnızca şehirleri değil, İsrail’in askeri ve stratejik üslerini de hedef aldığını açıkladı ancak İsrail’de uygulanan askeri sansür nedeniyle bu üslerde oluşan muhtemel hasar ve kayıplara ilişkin bağımsız doğrulama yapılamadı.
İlk gün itibarıyla ABD’nin bölgedeki askeri varlığını hedef alarak Körfez’deki üslerine de saldırılar düzenleyen İran, Birleşik Arap Emirlikleri (BAE), Ürdün, Bahreyn, Katar, Kuveyt, Suudi Arabistan ve Irak'ın kuzeyinde ABD'ye ait askeri noktaları hedef aldı. Bu saldırılar, savaşın hızla bölgesel bir boyuta taşındığını gösterdi.
Amerikan basını, İran'ın ABD'nin bölgedeki üslerine düzenlediği saldırılarda en az 12 erken uyarı radarı, askeri altyapı ve çok sayıda uçağın imha olduğunu ya da hasar gördüğünü duyurdu. The New York Times gazetesi de 27 Mart’ta Amerikalı askeri yetkililere dayandırdığı haberde, askerlerin hasar gören üsleri terk ederek otellere ve çeşitli ofislere taşındığını yazdı. İran, özellikle BAE ve Irak'ın kuzeyinde Amerikan askerlerinin kaldığı otelleri de SİHA ve füzelerle hedef aldı. Irak'ta İran'ın desteklediği silahlı gruplar da ABD güçlerine saldırılar başlattı.
İran, saldırıların ilk günlerinde küresel petrol ticaretinin yüzde 20'sinin gerçekleştirildiği stratejik Hürmüz Boğazı'nı ABD-İsrail ve destekçilerine bağlı gemilerin geçişine kapattığını duyurdu. İran donanması, boğazdan geçiş yapan petrol tankerlerini füze ve insansız hava araçlarıyla vurdu. Bu durum, uluslararası piyasada petrol fiyatlarının artmasına yol açtı. Savaş öncesi yaklaşık 70 dolar olan Brent petrolün fiyatı bugüne gelindiğinde yüzde 60'tan fazla artışla 112 dolara çıktı.
ABD Hava Kuvvetlerine ait F-15 tipi üç savaş uçağı 1 Mart'ta Kuveyt'te "yanlışlıkla" vurularak düşürüldü.
Bölgesel cephe genişlemeye başlarken Lübnan'daki Hizbullah savaşa dahil olarak İsrail'e füze saldırıları başlattı. Bu saldırılar, İsrail’in kuzey sınırında yoğun tahliyelere de yol açtı.
İran'ın misilleme saldırıları devam ederken dikkati çeken bir başka gelişme Umman’da yaşandı. Umman’daki Salale Limanı'na yönelik drone saldırıları rapor edildi ancak İran Genelkurmay Başkanlığı bu saldırılarla herhangi bir ilgilerinin olmadığını açıkladı ve Umman’ı “dost ve komşu ülke” olarak nitelendirerek saldırı iddialarını reddetti.