Nişantaşı Nuri Akın Anadolu Lisesi'nin temelleri, 1914 yılında "Nişantaşı Erkek Sultanisi" adıyla atıldı.
Kentin eğitim hayatının önemli merkezlerindeki okul, farklı dönemlerin eğitim anlayışına göre dönüşerek faaliyetlerini sürdürdü.
Okul, eğitim hayatının ilk yıllarında önce Fehmi Paşa Konağı'na, daha sonra ise Valide Sultan Sarayı'na taşındı. Bu tarihi yapılarda öğrencilerine eğitim veren okul ilerleyen yıllarda kendi binasına kavuştu.
Nişantaşı Nuri Akın Anadolu Lisesi, 1939-1940 eğitim ve öğretim yılında bugün de eğitim faaliyetlerini sürdürdüğü Maçka Caddesi'ndeki binasına taşındı.
Yeni binasıyla eğitim hayatına devam eden okul, sonraki yıllarda farklı eğitim kademelerinde hizmet verdi. Bir dönem "Nişantaşı Erkek Ortaokulu" adıyla faaliyet gösteren kurum, yoğun talepler doğrultusunda "Nişantaşı Kız Lisesi" olarak yeniden düzenlendi.
Okul, eğitim yapısındaki dönüşümlerle de İstanbul'un değişen eğitim hayatına uyum sağladı.
Tarihi geçmişiyle İstanbul’un köklü eğitim kurumları arasında yer alan okulun binası, 1994-1995'te Rüştü Akın Vakfı tarafından restore edildi.
Restorasyon çalışmasıyla okul binasının eğitim faaliyetlerine uygun şekilde yenilenmesi sağlanırken, kurumun tarihi kimliğinin korunmasına da katkıda bulunuldu.
Okulun adı, 1999-2000 eğitim-öğretim yılında "Nişantaşı Nuri Akın Lisesi" olarak değiştirildi.
2005-2006 eğitim-öğretim yılında ise Anadolu lisesine dönüştürülen okul, "Nişantaşı Nuri Akın Anadolu Lisesi" adını aldı.